ASSORBIMENTO
DEGLI AMMINOACIDI E PATOLOGIE LEGATE A DIFETTI DI TRASPORTO
Per azione congiunta di specifiche proteasi e peptidasi digestive, le
proteine alimentari vengono risolte negli amminoacidi costituenti, i quali
vengono assorbiti a livello intestinale mediante un processo di trasporto
attivo Na+
dipendente , che deve la sua specificità a recettori di
membrana e a proteine vettrici definite “carrier”.
Questi specifici trasportatori, situati sull’orletto a spazzola
degli enterociti, catalizzano il passaggio transmembrana degli
amminoacidi insieme al Na+ : il trasporto contro gradiente
degli amminoacidi è compensato da quello secondo gradiente del Na+
(tra l’ interno della cellula e il plasma si passa da 15 mmoli/l a 140 mmoli/l).
L’ energia necessaria per
far avvenire il processo si ottiene con
l’ estrusione dello ione Na+, attraverso la membrana
basolaterale , ad opera di una pompa del Na+ che deriva l’ energia
dall’ idrolisi dell’ATP.
Sono stati identificati quattro sistemi di trasporto degli amminoacidi ,
ciascuno dotato di un’ ampia specificità di gruppo:
I) sistema per gli amminoacidi neutri che presentano
catene laterali brevi o con gruppi polari(ser, thr ala);
II) sistema per gli amminoacidi basici(lys, arg, cys,
ornitina);
III) sistema per gli amminoacidi acidi (asp, glu);
IV) sistema per(gly, pro).
Questi stessi sistemi sono presenti anche a livello dei tubuli renali ,
dove sono adibiti al riassorbimento degli amminoacidi.
Una mutazione che
interessi il gene delle molecole deputate
al trasporto intestinale e renale degli amminoacidi causa patologie piuttosto
serie che vanno sotto il nome amminoacidurie renali ed intestinali.
Si conoscono dieci difetti
nel trasporto degli amminoacidi : cinque di essi (Cistinuria, Malattia di
Hartnup, Imminoglicinuria, Dibasicoaminoaciduria, Dicarbossilicoamminoaciduria)
mostrano difetti legati al trasporto di amminoacidi strutturalmente correlati e
implicano l’esistenza di carrier gruppo-specifici. I restanti cinque difetti (Ipercistinuria,
Lisinuria, Istidinuria, Malassorbimento di metionina, Malassorbimento di
triptofano) interessano il trasporto di un singolo amminoacido e implicano l’
esistenza di sistemi di trasporto substrato-specifici.
CISTINURIA
La cistinuria è il più diffuso difetto congenito legato al trasporto
degli amminoacidi e in molti gruppi etnici colpisce con una frequenza variabile
da 1:10000 a 1:15000. Essa è
caratterizzata da un’alterazione nel riassorbimento tubulare e intestinale
nonché da una eccessiva escrezione urinaria di lisina, arginina, ornitina e
cisteina.
Il disturbo ,ereditato come tratto autosomico recessivo, è causato
dall’ alterazione di un “carrier “ di membrana, localizzato a livello
delle cellule apicali dell’ orletto a spazzola del tubulo renale prossimale e
dell’ intestino tenue.
Tuttavia la presenza di qualche capacità di trasporto residua per queste
sostanze fa sospettare l’esistenza di almeno tre sistemi distinti di trasporto
per questi amminoacidi: uno per ciascuno degli amminoacidi lisina ,
arginina, e ornitina e uno per tutti e quattro.
Mentre in tutti gli omozigoti le
anomalie a carico del rene sono
simili, da studi condotti sul
trasporto intestinale negli omozigoti e sull’escrezione urinaria negli
eterozigoti, sono state evidenziate tre varianti :
I)
gli omozigoti perdono la capacità di trasporto intestinale di cistina,
lisina, arginina e ornitina; gli terozigoti ,invece, presentano una normale
modalità di escrezione urinaria di
amminoacidi.
II)
gli omozigoti perdono la capacità di trasportare lisina, mantenendo
quella per il trasporto di cistina; gli eterozigoti presentano un moderato
aumento di escrezione urinaria di
tutti e quattro gli amminoacidi.
III)
gli omozigoti conservano una residua capacità di trasporto intestinale
dei quattro amminoacidi; gli eterozigoti manifestano ,invece,un modesto aumento
dell’ escrezione di lisina e cistina.
I due terzi dei pazienti cistinurici sono omozigoti di tipo I. In tali
individui l’eccessiva
escrezione giornaliera di cistina
(600-1800 mg/l, per i valori normali vedere la tabella numero
uno e numero nove) determina la presenza di cristalli nelle urine e la
formazione di calcoli renali, ureterali e vescicali. I sintomi sono: ematuria,
dolore al fianco, colica renale, uropatia ostruttiva e infezione.
Negli individui affetti da
cistinuria il trattamento terapeutico più importante è il mantenimento di un
elevato volume urinario, che si ottiene ingerendo un eccesso di 4l/die di liquidi ( la quantità ottimale è di
5-7 l/die). In tal modo la
concentrazione di cistina nell’urina
viene ridotta.
Inoltre anche l’alcalinizzazione dell’urina può
essere terapeutica, dato che la solubilità della cistina aumenta rapidamente ad
un pH superiore a 7,5. A tale scopo è necessaria la somministrazione di elevate
quantità di bicarbonato di sodio e policitrati.
MALATTIA DI HARTNUP
La malattia di Hartnup è ereditata come carattere autosomico recessivo.
La frequenza degli omozigoti è di circa 1 ogni 24000 nascite. Essa è
caratterizzata da un’alterazione nel trasporto e da elevata escrezione (5-10
volte superiore alla norma) di
amminoacidi monocarbossilici con catene laterali neutre o aromatiche: ala, ser, thr, val,
leu, ile, phe, tyr ,trp, glu, asp, his.
Le tipiche manifestazioni cliniche sono lesioni cutanee simili alla
pellagra e disturbi neurologici variabili.
Il quadro clinico scaturisce dal deficit nutrizionale di triptofano , un
amminoacido essenziale, provocato dalla combinazione del malassorbimento
intestinale e delle perdite renali
.
Il principale percorso metabolico del triptofano conduce alla sintesi di
niacina e nicotinammide-adenin-dinucleotide (NAD),soddisfacendo il 50% del
fabbisogno giornaliero di niacina. Quindi, nei soggetti con malattia di Hartnup,
il difetto di trasporto renale e intestinale di triptofano determina una carenza
di niacina.
Tuttavia le manifestazioni cliniche sono episodiche e almeno in parte
correlate alle richieste metaboliche di
triptofano.
Inoltre solo una piccola parte dei
pazienti con malattia di Hartnup manifesta sintomi simili a quelli della
pellagra, e questo significa che il quadro clinico può dipendere da fattori al
di là del difetto di trasporto.
Anche in questa malattia, così come accade nella
cistinuria, è stata riscontrata una residua capacità di riassorbimento degli
amminoacidi in questione, ciò implica che anche tali amminoacidi siano
trasportati anche da altri “carrier”.
La diagnosi viene fatta in base al riscontro di un eccesso di amminoacidi
neutri nell’urina. Il trattamento terapeutico
prevede una dieta iperproteica con un supplemento giornaliero di
nicotinammide (50-250 mg) al fine di ripristinare i livelli di niacina.
Gli eterozigoti non manifestano alcuna anomalia chimica o clinica.
DIBASICOAMMINOACIDURIA
Tale patologia è caratterizzata da un difetto del
riassorbimento di lisina, arginina e ornitina a livello tubulare.
L’alterazione è dovuta, quasi sicuramente, ad una mutazione dei geni che codificano per il “carrier” di membrana specifico per i tre amminoacidi.
Si conoscono due varianti della dibasicoamminoaciduria, ciascuna ereditata apparentemente come tratto autosomico recessivo.
Nella dibasicoamminoaciduria di tipo II, molto diffusa in Finlandia ( 1:60000), gli omozigoti mostrano una alterazione del trasporto intestinale degli amminoacidi dibasici associata ad una intensa escrezione renale degli stessi. Inoltre è stata accertata anche una riduzione plasmatica degli stessi amminoacidi. Le insufficienti quantità di arginina ed ornitina determinano iperammoniemia. Il quadro clinico, scaturito dall’iperammoniemia, è caratterizzato da letargia, convulsioni e ritardo mentale. Il trattamento terapeutico prevede l’aggiunta di citrullina nella dieta, un amminoacido il cui trasporto intestinale risulta inalterato e che è in grado di ripristinare il ciclo dell’urea dopo essere stato metabolizzato ad arginina ed ornitina.
Gli eterozigoti risultano sani e non mostrano perdite eccessive di amminoacidi dibasici nelle urine.
Nella dibasicoamminoaciduria di tipo I l’escrezione urinaria di amminoacidi dibasici è inferiore a quella osservata negli omozigoti di tipo II. La malattia di tipo I può coinvolgere lo stesso sistema di trasporto compromesso nella malattia di II tipo.
IMMINOGLICINURIA
L’imminoglicinuria è caratterizzata da un difetto nel sistema di trasporto di glicina, prolina e idrossiprolina a livello tubulare e spesso anche a livello intestinale. La conseguenza diretta di tale disturbo è l’eccessiva escrezione urinaria dei tre amminoacidi coinvolti.
La patologia, ereditata come tratto autosomico benigno, si manifesta con una frequenza degli omozigoti di 1:16000. Non sono state evidenziate manifestazioni cliniche rilevanti negli omozigoti.
DICARBOSSILICOAMMINOACIDURIA
La dicarbossilicoamminoaciduria è caratterizzata da eccessiva perdita renale di acido glutammico e aspartico dovuta ad un’alterazione dell’assorbimento intestinale dei due amminoacidi coinvolti. L’ipoglicemia risulta l’unica manifestazione osservata finora.
DIFETTI
SUBSTRATO-SPECIFICI NEL TRASPORTO DEGLI AMMINOACIDI
IPERCISTINURIA
L’ipercistinuria è caratterizzata da una moderata escrezione urinaria di lisina, arginina e ornitina. Inoltre si evidenzia anche una riduzione, a circa l’80 %, del riassorbimento tubulare di cistina.
Gli individui affetti da ipercistinuria sono clinicamente asintomatici.
LISINURIA
La lisinuria è caratterizzata da un difetto del riassorbimento renale della lisina ed anche da un’alterazione del trasporto intestinale dello stesso amminoacido. Il quadro clinico è caratterizzato da ritardo mentale e di crescita associati a convulsioni. Il trattamento terapeutico prevede una dieta ricca di lisina che stimola la crescita.
ISTIDINURIA
L’istidinuria è caratterizzata da un difetto nel trasporto renale ed intestinale di istidina. Inoltre è stata accertata anche un’accentuata perdita urinaria dell’amminoacido coinvolto.
Il ritardo mentale costituisce la principale manifestazione clinica.
MALASSORBIMENTO
DI METIONINA
Il malassorbimento di metionina sembra essere causato da un difetto nel trasporto sia intestinale che renale di metionina. Nell’escrezione urinaria di pazienti con malassorbimento di metionina è stata riscontrata la presenza di acido-a-idrossibutirrico, un sottoprodotto derivante dal catabolismo della metionina. Questo composto sembra che sia responsabile della canizie, delle convulsioni, dell’edema e del ritardo mentale. Con una dieta a basso contenuto di metionina si ottiene un miglioramento di tutte le manifestazioni cliniche.
MALASSORBIMENTO
DI TRIPTOFANO
Il malassorbimento di triptofano è determinato da un difetto dell’assorbimento intestinale di triptofano che determina la presenza di indoli nell’escrezione urinaria. Gli indoli, composti derivati dalla degradazione chimica del triptofano non assorbito, vengono trasformati in pigmenti blu (indigotine) per azione di enzimi idrolitici presenti nelle urine a causa della concomitante patologia renale. Il malassorbimento del triptofano sembra che sia ereditato come tratto autosomico recessivo. Non sono note le manifestazioni cliniche.